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PERTURBATIONS DES DOSAGES HORMONAUX THYROÏDIENS D'ORIGINE MÉDICAMENTEUSE Docteur Hussein Weizani  *         Mots-clés : Dosages hormonaux thyroïdiens, interactions médicamenteuses, modifications cliniques et biologiques.  PERTURBATIONS DES DOSAGES HORMONAUX THYROÏDIENS D'ORIGINE MÉDICAMENTEUSE De nombreux médicaments interfèrent et perturbent les dosages hormonaux thyroïdiens par différents mécanismes. L'administration d'hormone thyroïdienne à visée substitutive, par exemple, est prise en compte directe ment par les différents immunodosages et peut être faussement interprétée comme une hypersécrétion si ce trai tement n'est pas connu du biologiste. Les médicaments peuvent agir à toutes les étapes, de la régulation hypothalamo-hypophysaire à la synthèse hormonale en passant par le transport, la fixation aux récepteurs des cellules cibles et le catabolisme hormonal. Il en résulte d'importantes modifications, essentiellement lorsque ces modifications affectent les concentrations des fractions libres. L'expression de ces modifications, souvent modérée et transitoire, dépend de nombreux autres facteurs (stress, pathologie causale, prises médicamenteuses multiples). L'interprétation des bilans hormonaux thyroïdiens n'en sera que plus délicate si on ne prend pas en compte, au même titre que la qualité du dosage effectué, ces différents paramètres. Key words : thyroid hormonal assays, drugs interactions, biological and clinical modifications. DRUGS PERTURBATIONS OF THYROID HORMONAL ASSAY Numerous drugs may interfere and disturb thyroid hormonal assay with differents mecanisms. The differents immunoassays measure substitutive therapy by L thyroxin and may be interpreted as a state of hypersecretion (in case of overdosage), if this treatment is not known. Drugs are operating at each stages of thyroid function : pituitary regulation, hormonal synthesis, protein transporter, binding to target cells receptors and hormonal catabolism. These perturbations rise different biological and clinical modifications, especially when they affect free hormone concentration and direct effect on the target tissus. Their expression is often moderate, transitory and depends on the patient's state (stress, initial pathology, drugs use or abuse). The knowledge of these drugs interactions is as important as the quality of the immunoassay; the main point is to mention every medical treatment before each biological investigation to avoid recurrent assays and false diagnosis. De nombreux médicaments interfèrent et altèrent les dosages hormonaux thyroïdiens par différents mécanismes. C'est ainsi que l'administration d'hormone thyroïdienne à visée substitutive est prise en compte directement par les différents immuno dosages et peut être faussement interprétée comme une hypersécrétion si cette administration n'est pas connue par le biologiste. Il importe donc que toute demande de dosages soit accompagnée d'un minimum de renseignements concernant le patient pour éviter des contrôles multiples, voire même des erreurs de diagnostic. L'expression de ces modifications est souvent modérée et transitoire, mais est très variable d'un sujet à l'autre et dépend de nombreux autres facteurs (stress, pathologie causale, prises médicamenteuses multiples). RAPPEL SUR LA SYNTHÈSE ET LA RÉGULATION DE LA FONCTION THYROÏDIENNE La TSH commande les différentes étapes de la synthèse et de la sécrétion hormonale et, en premier lieu, celle de la thyroglobuline (Tg). C'est le constituant protéique majeur de la thyroïde, support de la synthèse et du stockage des hormones thyroïdiennes. La TSH stimule également : la captation et l'organification de l'iode, sa fixation sur les résidus tyrosine de la thyroglobuline avec formation de monoiodothyrosine (MIT) et diiodothyrosine (DIT), le couplage des MIT et des DIT avec formation de T3 (triiodothyronine) et de T4 (tétraiodothyronine ou thyroxine) qui, toujours liées à la thyroglobuline, sont stockées dans la colloïde ou sont libérées dans la circulation après protéolyse de la thyroglobuline. Dans le sang, les hormones thyroïdiennes sont liées à des protéines de transport (TBG ou Thyroxin Binding Globulin, TBPA ou Thyroxin Binding Prealbumine et albumine) et, seule une petite fraction (< 1 %) circule sous forme libre. La T3 qui est l'hormone active provient en grande partie (80%) de la désiodation périphérique de la T4 sous l'effet d'une 5' monodésiodase. La T4 est également transformée en T4 inverse ou rT4 (reverse T4) inactive par action de la 5 monodésiodase. La TSH est une glycoprotéine bicaténaire formée d'une sous unité n (commune à FSH, LH et hCG) et d'une sous unité p qui lui confère sa spécificité biologique et immunologique. Sa sécrétion est variable au cours du nycthémère avec un maximum entre 23 h et 2 h et un minimum vers 16 à 17 h. Elle est régulée par des mécanismes complexes où dominent : la TRH hypothalamique (Thyreotropin Releasing Hormone) qui stimule la synthèse et la sécrétion de la TSH, les hormones thyroïdiennes par le biais du rétrocontrôle, D'autres facteurs interviennent également dans cette régulation : la noradrénaline stimuline la sécrétion de TSH qui est inhibée par les corticoïdes, la dopamine et la somatostatine diminuent la sécrétion basale et la réponse de TSH sous TRH, alors que les œstrogènes augmentent cette réponse, un apport d'iode important se traduit, chez les sujets normaux, par un blocage de l'organification de l'iode donc une diminution de la synthèse hormonale: c'est l'effet Wolf-Chaïkoff qui est transitoire avec échappement au bout de 48 heures. MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS Les médicaments peuvent agir à toutes les étapes, de la régulation hypothalamo-hypophysaire à la synthèse hormonale en passant par le transport, la fixation aux récepteurs des cellules cibles et le catabolisme hormonal. Il en résulte d'importantes modifications biologiques, mais également cliniques, essentiellement lorsque ces modifications affectent les concentrations des fractions libres (dont dépend l'activité hormonale) et l'effet direct des hormones sur les tissus cibles. A - Action sur la TSH L'inhibition de la TSH par les hormones thyroïdiennes administrées dans le traitement du cancer de la thyroïde est l'effet recherché. Mais cette inhibition peut aussi être le reflet d'un surdosage dans le cas du traitement substitutif des hypothyroïdies. La TSH est également inhibée par la dopamine et ses agonistes (L Dopa, bromocryptine, piribédil, lysergoline) par les antisérotoninergiques (cyproheptadine, méthysergide et méthergoline), la somatostatine, les corticoïdes et la phénytoïne. A l'inverse, tous les médicaments interférant avec la synthèse thyroïdienne (iode et produits iodés, lithium, amiodarone cf. infra) auront, par le biais du rétro contrôle, un effet de stimulation sur la TSH. C'est aussi le cas des antidopaminergiques (neuroleptiques, métoclopramide, sulpiride, tiapride, dompéridone) et des œstrogènes. L'acide iopanoïque, par action compétitive au niveau du récepteur hypophysaire à T3, exerce également un effet direct de stimulation de la TSH. B - Inhibition de la synthèse et de la sécrétion Les antithyroïdiens de synthèse sont administrés dans ce but. C'est le cas du Néomercazole (carbimazole), du Basdène (benzylthiouracil) et du PTU (propylthiouracil). Le PTU exerce également une action périphérique en inhibant la conversion de T4 en T3. L'iode, les produits de contraste et les médicaments iodés provoquent une inhibition de l'organification de l'iodure. Cet effet est transitoire avec un échappement qui se produit en quelques jours. Les dysthyroïdies iodo-induites sont cependant fréquentes, plus particulièrement lorsqu'il existe une pathologie thyroïdienne sous-jacente. Elles peuvent toutefois survenir sur un corps thyroïde sain. Il faut aussi mentionner le cotrimoxazole, le clomifène, le nitroprussiate de sodium et surtout le lithium qui, de plus, inhibe la protéolyse de la thyroglobuline iodée. C - Modification des protéines vectrices Les médicaments peuvent modifier la synthèse des protéines vectrices en l'augmentant (œstrogènes, opiacés, clofibrate et 5 fluoro-uracile), ou en la diminuant (androgènes et stéroïdes anabolisants, glucocorticoïdes à doses importantes). Il s'ensuit une modification du taux des hormones totales portant surtout sur T4 sans perturbation des fractions hormonales libres (T4 L et T3 L), ni de la TSH. Il en va tout autrement lorsque les médicaments agissent par compétition de liaison avec les protéines vectrices. C'est le cas avec la phénytoïne, les salicylés et autres AINS, le furosémide (à doses élevées), le mitotane, le diazépam, les sulfonylurées et l'héparine. Il s'ensuit donc une élévation de la T4 libre (+ T3 libre) mais cet effet est fugace, avec possibilité de manifestations de thyrotoxicose, et la diminution de la TSH qui en découle rétablit secondairement l'équilibre. D - Altération du métabolisme des hormones thyroïdiennes Inhibition de la conversion périphérique de T4 en T3 par inhibition de la 5' monodésiodase. C'est le fait des composés organiques iodés, du propranolol, des corticoïdes, de la clomipramine et souvent de l'amiodarone, réalisant un syndrome de T3 basse avec T4 élevée et TSH normale Les dysthyroïdies induites par l'amiodarone sont fréquentes et peuvent être dues à différents mécanismes (surcharge iodée, inhibition de la conversion de T4 en T3, analogie de structure) Elles sont difficiles à affirmer. En plus de l'élévation de la T4, il faut exiger une diminution de la TSH pour le diagnostic de l'hyperthyroïdie et à l'inverse une diminution de la T4 et une élévation de la TSH pour celui de l'hypothyroïdie. E - Accélération de la clairance métabolique par induction enzymatique Un anticomitial, la phénytoïne, par induction des enzymes microsomiales hépatiques oxydatives, induit une diminution de la T4 sans modification de T3 et de TSH (avec également une baisse de la rT3). Les autres anticomitiaux (phénobarbital, carbamazépine, primidone) ont un effet moindre, mais potentialisent ceux du précédent, tout comme la rifampicine. F - Perturbation du cycle entérohépatique Le catabolisme des hormones thyroïdiennes est fait de désaminations et de désiodations avec conjugaison et excrétion biliaire et fécale. L'excrétion fécale, s'accompagne d'une recirculation partielle de T4 et de T3. Celle ci peut être perturbée par la cholestyramine et la néomycine qui complexent les hormones thyroïdiennes avec une diminution modeste de T4 et T3. Ces substances sont à même de provoquer une augmentation des besoins en hormones des hypothyroïdiens substitués. G - Altération du transfert tissulaire des hormones thyroïdiennes Elle réalise à l'extrême un véritable syndrome acquis de résistance aux hormones thyroïdiennes : certains produits anesthésiques (dithylether, halothane et isoflurane) ont un tel effet, avec une augmentation concomitante de T3, T4 et TSH mais sans manifestations d'hypothyroïdie du fait de la brièveté de l'action. Ces manifestations d'hypothyroïdie sont possibles avec d'autres médicaments agissant par compétition avec le récepteur nucléaire à T3 : c'est le cas de la phénytoïne, au niveau hypophysaire et d'un métabolite de l'amiodarone, le desethylamiodarone, au niveau cardiaque. Toutes ces interactions sont fréquentes et n'en rendent que plus délicate l'interprétation des bilans hormonaux thyroïdiens si on ne prend pas en compte ces différents paramètres, au même titre que la qualité du dosage effectué. BIBLIOGRAPHIE 1. CARON P. Effets de l'amiodarone sur la fonction thyroïdienne. La Presse Médicale. 1995 ; 24 : n° 37 2. BURGER AG. Effects of certains pharmacologic agents on the peripheral metabolism of thyroxine. In: Werner's. The Thyroid, 5th ed. ; 350-360. 3. RIOTI E, BRAVERMAN LE. 1odine-Induced Thyroid Disease. In : Contemporary Endrocrinoloy. Diseases of the thyroid. 1997 ; 369-383. 4. SEGRESTAA JM, BERGMANN JF. Interférences des médicaments et des immunodosages hormonaux. Immunoanal. Biol. Spéc. 1989 ; 17 : 27-33 5. SCHLIENGER JL. Perturbations des dosages hormonaux thyroïdiens d'origine médicamenteuse. Le concours médical. 1983 ; 105 : 30-31. *Centre de Biologie Médicale Spécialisée (CBMS), laboratoire d'hormonologie, Institut Pasteur, 25, rue du Docteur Roux, 75724 PARIS cedex 15, France. Journées fnternationales de biologie (JIB 97), l4 novembre 1997. L'Eurobiologiste 1998;235:5-177